一、《公告》制定的背景和目的是什么？

　　2019年修訂的《藥品管理法》確立了藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）制度的法律地位。在持有人制度下，藥品委托生產逐漸成為常態，對于促進產業發展、優化資源配置發揮了積極作用。為了強化委托生產監督管理，落實持有人委托生產主體責任，2023年10月，國家藥監局發布了《關于加強藥品上市許可持有人委托生產監督管理工作的公告》（2023年第132號，以下簡稱132號公告）。

　　為進一步加強上市藥品委托生產監管，督促委托生產的持有人和受托生產企業共同履行保障藥品質量的義務，不斷提升藥品質量保障水平，國家藥監局組織制定了《關于加強藥品受托生產監督管理工作的公告》（以下簡稱《公告》），進一步細化藥品委托生產質量管理要求和監督管理要求，督促持有人和受托生產企業嚴格落實主體責任，明確政策支持導向，推動產業高質量發展。

　　《公告》支持創新藥、臨床急需藥品等品種開展委托生產，鼓勵參與研發并實現品種上市、具備相應生產能力、高水平、專業化的合同研發生產型受托生產企業（CDMO）發展，支持其接受委托生產，支持同一集團內執行統一質量管理體系的企業之間委托生產藥品，并在《公告》相關條款中明確了具體的支持政策。通過這些措施，引導質量管理水平高的持有人和專業化的CDMO企業開展委托生產，進一步保障藥品質量安全，促進創新產品上市，滿足公眾用藥需求。

　　二、《公告》的主要內容是什么？

　　《公告》主要包括強化受托生產企業責任、加強受托生產監督管理和其他事項三個部分的內容，并以附件形式對《藥品受托生產意見書》申請資料、出具要求和出具模板予以明確。

　　一是強化受托生產企業責任。《公告》明確了受托生產企業的總體要求及應當具備的條件，強調受托生產企業接受委托前應當對持有人及受托生產產品進行評估，并進一步細化了受托生產企業在技術轉移、風險防控、質量管理體系銜接、質量信息溝通、共線生產管理、變更管理、留樣和穩定性考察、產品放行等方面的要求。

　　二是加強受托生產監督管理。《公告》明確了委托和受托藥品生產許可事項辦理程序及委托生產許可時限管理要求，進一步細化了無菌藥品等高風險產品委托生產、長期停產品種恢復生產等管理要求，要求省級藥品監管部門強化藥品委托雙方企業關鍵人員履職能力的考核評估、依據風險強化檢查和抽檢、做好跨省監管協作和違法行為查處等工作。

　　三是其他事項。明確《公告》發布后的執行和整改要求；明確支持鼓勵創新藥、臨床急需藥品等委托生產，鼓勵委托雙方采用生產質量信息化管理系統，推動產業深度轉型升級，鼓勵發展新質生產力。

　　三、《公告》中對于委托生產藥品的留樣和穩定性考察的要求是什么？

　　為加強委托生產藥品的質量管理，確保能夠滿足藥品質量追溯和調查要求，結合監管實踐和業界意見建議，根據風險管理原則，《公告》規定持有人和受托生產企業應當加強留樣和穩定性考察工作，經持有人評估認為有必要的，持有人和受托生產企業均應當對關鍵物料開展留樣或者對相關制劑產品開展留樣及持續穩定性考察，確保滿足藥品質量追溯和調查要求。對于生產過程中出現重大偏差的相關批次產品、重大變更獲批實施后生產的最初三批次產品，委托雙方均應當對相關制劑產品開展留樣及持續穩定性考察。在同一集團內執行統一質量管理體系的企業之間委托生產藥品的，或者受托生產企業采用信息化手段記錄生產、檢驗全過程數據，并能與持有人進行電子數據交換的，可由持有人或者受托生產企業一方進行留樣及持續穩定性考察。

　　上述規定中“重大變更”是指根據法律、法規或技術指導原則規定，可能影響藥品安全性、有效性和質量可控性的重大變更情形。

　　持有人的留樣和穩定性考察工作，可自行開展或者委托其他藥品生產企業或者檢驗機構等具有資質的第三方機構開展，原則上不得委托生產該藥品的受托生產企業開展。如涉及個別檢驗項目使用成本高昂、使用頻次較少的專業設備，持有人可以委托受托生產企業開展穩定性考察。此外，對于半衰期較短的放射性藥品，委托雙方應當根據委托協議規定，嚴格按照藥品GMP要求開展留樣和穩定性考察工作，由受托生產企業開展留樣和穩定性考察工作的，持有人應當加強對受托生產企業的監督和審核。

　　四、《公告》中對于受托生產企業接受多個持有人委托的要求是什么？

　　為了引導受托生產企業合理確定受托生產品種數量，強化共線生產管理，確保可追溯，《公告》強調，受托生產企業應當結合生產線設計的產能、共線生產風險評估、清潔驗證、生產管理、物料和成品管理等情況，合理確定接受委托生產的品種數量和生產計劃，確保產能始終處于合理范圍內。

　　關于共線生產管理，《公告》要求受托生產企業應當按照《藥品共線生產質量風險管理指南》等規定強化共線風險管理。在新增商業化生產藥品、新增非商業化品種、處方及生產工藝變更、設備設施變更或者發生其他重大變更等共線生產條件發生變化時，應當開展共線評估。同時受托生產企業應當將共線評估和采取的風險控制措施通報所有共線生產品種的持有人。

　　關于物料管理，《公告》要求受托生產企業應當加強物料管理，關鍵物料、中間產品和制劑產品的管理應當相互獨立，相應記錄也應當獨立保存，避免混淆，確保可追溯；應當對制劑產品分別制定相應的工藝規程、質量標準、檢驗方法等，生產過程應當相互獨立、嚴格區分。

　　五、《公告》對于委托生產許可程序做了哪些細化？

　　《國家藥監局關于實施新修訂〈藥品生產監督管理辦法〉有關事項的公告》（2020年第47號）明確了藥品委托生產和受托生產的許可辦理要求和申請材料，132號公告對藥品生產許可證核發或變更的申請材料、申請時間、許可證標注等要求進一步進行了細化。

　　為進一步明確藥品委托生產許可有關事項的辦理程序，確保各省程序規范統一，《公告》明確了省內開展委托生產無需辦理《藥品受托生產意見書》，可同步辦理委托（B類）和受托（C類）藥品生產許可事項。對于跨省委托生產的，明確了“先B后C”的總體辦理原則，即受托生產企業申請《藥品受托生產意見書》后，先由持有人所在地省局辦理B類藥品生產許可事項，之后受托生產企業所在地省局再根據持有人所在地省級藥品監督管理部門審批情況，將委托生產的詳細信息登載到受托生產企業《藥品生產許可證》副本中。對于尚未持有相應生產范圍《藥品生產許可證》的情形，《公告》明確應當先按照《國家藥監局關于實施新修訂〈藥品生產監督管理辦法〉有關事項的公告》（2020年第47號）規定辦理C類藥品生產許可，同步辦理《藥品受托生產意見書》，之后再按照“先B后C”順序辦理，具體流程參見下圖：

　　此外，《公告》明確了委托生產相關許可事項按照《藥品生產監督管理辦法》第十六條有關變更生產地址或者生產范圍的規定辦理，不單獨設置有效期。委托雙方《藥品生產許可證》到期重新發證時，受托生產企業所在地省級藥品監管部門可無需再次出具《藥品受托生產意見書》，持有人所在地省級藥品監管部門可根據監管情況決定生產范圍的延續。

　　六、《公告》對高風險產品委托生產管理要求是什么？

　　為確保無菌藥品、中藥注射劑、多組分生化藥等高風險產品委托生產質量安全，提升企業質量管理能力，《公告》規定擬委托生產無菌藥品的，原則上持有人和受托生產企業至少一方應當具有三年以上同劑型無菌藥品商業化生產經驗。同時規定擬受托生產無菌藥品的，生產負責人、質量負責人、質量受權人均應當具有至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，且其中至少三年為無菌藥品生產和質量管理的實踐經驗；擬受托生產中藥注射劑、多組分生化藥的，生產負責人、質量負責人、質量受權人應當具有同類型制劑產品三年以上生產和質量管理的實踐經驗。

　　結合業界意見建議，同時為推動政策支持導向落地實施，根據風險管理原則，《公告》規定，對于部分無菌藥品或者企業，持有人或者受托生產企業具有三年以上同劑型無菌藥品研發或者生產經驗的可以開展無菌藥品委托生產，具體情形包括：

　　（一）屬于創新藥、改良型新藥、國家短缺藥品、國家臨床必需易短缺藥品、臨床急需藥品、應對突發公共衛生事件急需藥品、治療罕見病的藥品，以及已在境內上市的境外生產藥品轉移至境內生產的情形；

　　（二）在同一集團內執行統一質量管理體系的企業之間委托生產的無菌藥品；

　　（三）采用信息化手段如實記錄物料管理、生產、檢驗、放行全過程所有數據，并能與持有人進行電子數據交換的受托生產企業；

　　（四）主要參與擬受托無菌藥品研發、臨床試驗藥品生產的受托生產企業。